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冻干机的主要技术特征以及如何选用

年来,随着我国医药事业的蓬勃发展,许多制药企业考虑和采用冷冻干燥工艺进行药品生产,冷冻干燥机是保证其产品质量的重要设备,它的设备特性不仅要保证能够长期、稳定、安全地正常运行,还必须符合GMP 的要求, 。笔者结合自身的工作体会,在此探讨制药行业用冻干机的主要技术特征以及如何选用。

1、冻干机容量的确定
根据生产规模或实验的需求,冻干机一般可分为三个系列,即实验系列、中试及小规模生产系列,以及工业生产系列。

实验系列的冻干机用于研发之用,冷凝器的结冰量每批小于10 公斤,冻干箱的板层面积小于0. 5平方米之间。

中试及小规模生产系列用于扩大试验及小生产之用。冷凝器的结冰量每批在10 - 40 公斤之间,冻干箱的板层面积在0. 5 - 2 平方米之间。

工业生产系列的冻干机用于工厂大规模生产之用,冷凝器的结冰量每批在40 - 1600 公斤之间,冻干箱的板层面积在3 - 80 平方米之间。

  用户应根据自己的产量,通过计算来确定需用多大容量的冻干机。例如每批需冻干200 公斤(升)液体量的产品,则首先应确认选用冷凝器的结冰量不小于200 公斤(升) 的冻干机,然后计算出冻干板层的负荷面积,面积的计算与产品的装载方法有关。盘装法充分利用了板层面积,而瓶装法由于瓶之间的间隙未充分利用,所需的板层面积较大。下面按盘装和瓶装两种工艺分别予以计算:
1.1盘装法
  每盘的装载高度为20 毫米,则200 公斤(升) 的液体所需的板层面积为:
  A(面积,m2) = V (容积,m3) / H(高度,m)= 0. 2m3/ 0. 02m = 10m2
  即需选用板层面积为10 m2的冻干机,再查一下10 m2冻干机的冷凝器的结冰量是否能承受200 公斤(升) 的能力,如果满足要求,就可以选定该种型号的冻干机。
1.2瓶装法
  使用的瓶子为国产20ml 西林瓶( 直径为22mm ,高度为50mm) 。每瓶内的装量为5ml 。
首先计算每批所需的瓶子总量。

  N(瓶子数目) = V (总装量ml) / v (每瓶的装量ml)
  = 200000ml/ 5ml = 40000 个
  然后计算冻干箱的板层面积:
  A (面积m2 ) = a (每瓶占用面积m2 ) xN (总瓶数)
  = (0. 022 ×0. 022) ×40000 = 19. 36m2
由于圆瓶子之间可以互相错开排放,因此实际占用面积比上述按瓶直径x 直径的方块累积面积要小,大致可乘上一个系数0.9 。

  即 19. 36 ×0. 9 = 17. 4 m2
可选用板层面积17. 4 平方米的冻干机。

  再查一下17. 4 平方米冻干机的冷凝器结冰量是否符合要求,如果符合即可选定。
有时计算的面积与实际型号的面积不完全相同,那么可以选择最接近的型号。

冻干箱板层间距一般以毫米为单位,可以取盘高或瓶高加30 至50 ,小于30 可能要影响升华气流的通畅,大于50 则不很经济。盘装的情况以及7ml以上高的瓶子需要大的板层间距。

有时冻干机需要在不同时间使用不同高度的容器,则可以选用板层距离可调型的冻干机。这种冻干机可以很方便地把二层板层合并为一层,使板层的距离比原来扩大一倍。

2、温度和真空度的要求
  冻干机板层的致冷温度范围和冷凝温度大致有三种类型。
一种是冷冻系统采用单级制冷压缩循环,板层的致冷温度约为- 35~ - 40 ℃,冷凝器的致冷温度为- 50 ℃左右。这种冻干机适用于一些容易冻干的产品生产。

另一种是冷冻系统采用双级致冷压缩循环,板层的致冷温度约为- 45~ - 50 ℃,冷凝器的致冷温度为- 65 ℃左右,这种冻干机适用于大部分医药产品的冻干。

再一种是冷冻系统采用复叠式致冷循环,板层的致冷温度约为- 55~ - 60 ℃,冷凝器的致冷温度为~ - 75 ℃左右,这种冻干机适用于一些特殊产品的冻干。

上述温度范围的选择是根据冻干产品的共晶点所决定的。共晶点低的产品要求板层的致冷温度低,冷凝器的温度也相应地低一些。

此外,板层温度的均匀性,对产品质量的均一性有很大的影响,温度均匀性好,则冻干产品质量的均一性也越好。因此宜选择使用中间流体间接致冷板层的冻干机。这种冻干机板层为空心夹层结构,内部有许多流体通道,板层的致冷和加热均通过中间流体的循环来实现,因此板层温度均匀一致。中间流体最好是使用对人体无害、不腐蚀设备、热稳定性好和对药品惰性的低粘度硅油。

中间流体有时又被称为载冷剂,除硅油外,也有采用三氯乙烯或所谓的“424”作为载冷媒体的。就价格而言,硅油较另外两种要贵。但三氯乙烯能引起人体的中毒,并对设备的金属材料有腐蚀作用。“424”即由40 %乙二醇, 20 %乙醇, 40 %的水所配成,但其是易燃品,并且由于混合组分内挥发度的不同,热稳定性比硅油差。同时在低温状态下,该载冷剂出现粘度变大,不利于冻干工艺中的流体导热。

冻干机板层的加热温度最高均为70 ~80 ℃。所有冻干机均差不多。实际操作的加热温度,生物产品往往控制在20 ℃左右,抗生素产品控制在小于60 ℃,依产品的热敏感性不同,通过实验来确定。

在空载情况下,冻干箱的降温速度一般应1~2小时之内达到指标规定的最低温度,冷凝器应在1小时内达到指标规定的最低温度。

关于冻干箱的真空度,过去的观点认为真空度是越高越好,现在的观点认为真空度应在一个合理的范围之内。真空度太高了,不利于传热, 干燥速度反而下降,但无论如何冻干箱的空载极限真空度应达到1 ×10 - 2毫巴以上。使用中若不需很高的真空度时,可以通过真空度调节装置来控制 真空度,使真空控制在所需要的的范围之内。因此真空度调节装置是应该选用的。

  冻干箱空载的抽空速度,应在半小时之内从大气压抽到1 ×10 - 1毫巴。2 小时达到1 ×10 - 2毫巴以上的真空度。