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用户何如选择适合自己的真空冷冻干燥机

近年来,随着我国医药事业的蓬勃发展,许多制药企业考虑和采用冷冻干燥工艺进行药品生产,冷冻干燥机是保证其产品质量的重要设备,它的设备特性不仅要保证能够长期、稳定、安全地正常运行,还必须符合GMP 的要求。为此,本文探讨冷冻干燥机的主要技术特性和如何选用问题, 以供参考。

1. 冷冻干燥机容量的确定
根据生产规模或实 验室的需要,冻干机一般可分为三个系列,即实验系列、中试及小规模生产系列以及工业生产系列。

  实验冻干机用于研发之用,冷凝器的结冰量每批小于10 公斤,冻干箱的板层面积小于0.5 平方米。

中试及小规模生产系列用于扩大试验及小生产之用,冷凝器的结冰量每批在10~40 公斤之间,冻干箱的板层面积在0.5~2.0 平方米之间。

工业生产系列冻干机用于工厂大规模生产之用,冷凝器的结冰量每批小于40~1600 公斤之间,冻干箱的板层面积在3~80 平方米之间。

制药企业应根据企业拟定的生产规模, 通过计算来确定需用多大容量的冻干机。例如:每批需冻干200 公斤(升)液体量的产品,则首先应确定选用冷凝器的结冰量不小于200 公斤(升)的冻干机,然后计算出冻干箱板层的负荷面积,面积的计算与产品的装载方法有关。盘装法充分利用了板层面积,而瓶装法由于瓶之间的间隙未充分利用,所需的板层面积较大。下面按盘装和瓶装两种工艺分别予以计算:

1.1. 盘装法
每盘的装载高度为20 毫米,则200 公斤(升)的液体所需的板层面积为:A(面积,m2) = V(容积,m3) ÷ H(高度,m) = 0.2 m3÷0.02m = 10 m2。

即需选用板层面积为10 m2的冻干机,再查一下10 m2冻干机的冷凝器的结冰量是否能承受200 公斤(升)的能力,如果满足要求,就可以选定该种型号的冻干机。

1.2. 瓶装法
使用的瓶子为国产20ml 西林瓶(直径为22mm,高度为50mm)。每瓶内的装量为5ml。
首先计算每批所需 的瓶子总量:N(瓶子数目) = V(总装量ml) ÷ v(每瓶的装量ml)= 2000000÷5ml = 40000 个。

然后计算冻干箱的板层面积:A(面积,m2) = a(每瓶占用面积m2) × N(总瓶数)= 3.14 ×(0.011×0.011) × 40000 = 15.20 m 2。

考虑圆瓶子之间的间隙所占有空间,因此实际占用面积比上述计算面积要大,大致可除上一个系数0.9。即: 15.20 ÷ 0.9 = 16.89 m2。

可选用板层面积为16.89 平方米的冻干机。

再查一下 16.89 平方米冻干机的冷凝器结冰量是否符合要求,如果符合即可选定。有时计算的面积与实际型号的面积不完全相同,则可向上靠选择最接近的型号。

冻干箱板层间距一般以毫米为单位,可以取盘高或瓶高加30~50mm,小于30mm 可能要影响升华气流的通畅,大于50mm 则不经济。

有时冻干机需要在不同时间使用不同高度的容器,则可以选用板层距离可调型的冻干机。这种冻干机可以很方便地把二层板层合并为一层,使板层的距离比原来扩大一倍。

2. 温度和真空度的要求
冻干机板层的致冷温度范围和冷凝温度大致有三种类型:a, 冷冻系统采用单级制冷压缩循环,板层的致冷温度约为-35℃~-40℃,冷凝器的致冷温度为-50℃右右,这种冻干机适用于一些容易冻干的产品生产。

b. 冷冻系统采用双级制冷压缩循环,板层的致冷温度约为-45℃~-50℃,冷凝器的致冷温度为-65℃右右,这种冻干机适用于大部份医药产品的冻干。

c. 冷冻系统采用复叠式制冷压缩循环,板层的致冷温度约为-55℃~-60℃,冷凝器的致冷温度为-75℃右右,这种冻干机适用于一些特殊产品的冻干。

上述温度范围的选择是根据冻干产品的共晶点所决定的。共晶点低的产品要求板层的致冷温度低、冷凝器的温度也相应地低一些。

此外,板层温度的均匀性,对产品质量的均一性有很大的影响,温度均匀性越好,则冻干产品质量的均一性也越好。因此宜选择使同中间流体间接致冷板层的冻干机较好。这种冻干机板层为空心夹层结构,内部有许多流体通道,板层的致冷和加热均通过中间流体的循环来实现,因此板层温度均匀一致。中间流体最好使用对人体无害、不腐蚀设备、热稳定性好和对药品惰性的低粘度硅油。中间流体有时又被称为载冷剂,除硅油外,也有采用三氯乙烯和所谓的“424”作为载冷媒体的。就价格而言,硅油较另外两种价格要高。但三氯乙烯能引起人体的中毒,并对设备的金属材料有腐蚀作用。“424”即由40%乙二醇,20%乙醇和40%的水所配制而成,但其是易燃品,并且由于混合组分内挥发度的不同,热稳定性比硅油差。同吋在低温状态下,该载冷剂出现粘度变大,不利于冻干工艺中的流体导热。

冻干机板层的加热温度最高均为70℃~80℃,所有冻干机均相似。实际操作的加热温度,生物产品往往控制在20~30℃左右;抗生素产品控制在小于60℃。依产品的热敏感性不同,通过实验来确定。
在空载情况下,冻干箱的降温速度一般应在1-2 小时之内达到指标规定的最低温度,冷凝器应在1 小时内达到指标规定的最低温度。

关于冻干箱的真空度,过去的观点认为真空度是越高越好,現在的观点认为真空度应在一个合理的范围之内。真空度太高,不利于传热及空间的热对流,干燥速度反而下降,但无论如何冻干箱的空载极限真空度应达到1×10-2毫巴以上。使用中若不需很高的真空度时,可以通过真空度调节装置(掺气阀)来改变或控制真空度,使真空度在所需要的范围内可控。因此真空度调节装置是应该选用的。冻干箱空载时的抽空速度,应在半小时之内从1 大气压抽到1×10-1毫巴,2 小时达到1×10-2毫巴以上的真空度。

除抽真空能力外,冻干箱的系统密封性能也很重要,将冻干箱进行抽真空,在一定的时间内,真空度数值的变化斜率是衡量冻干箱气密性的常用方法。

3. 制冷剂类型的选择
由于某些氟里昂制冷剂对大气臭氧层有破坏作用,故被禁止或限制使用。而另一些氟里昂制冷剂,如氟里昂R22 目前在发展中国家还可以继续允许使用,氟里昂R22 也是我国国内冻干机目前常用的制冷剂,从发展的角度看,含有氟里昂的制冷剂有被逐步淘汰的趋势。同时,目前在国内己有选用不含氟,无破坏臭氧作用的HFC(氢氟碳类)R507 作为制冷剂的冻干机,该产品可长期使用。

4. 冻干机的关键制造工艺和零部件
冻干机的设计制造工艺与冻干机的质量和使用寿命有着直接的关系。

4.1. 板层的设计制造技术
为了使板层的致冷和加热温度均匀一致,目前冻干机制造厂家均采用空心夹层板层,内部带有隔条,由传温中间流体循环在板层之中。老式或落后的制造方法是在板层的上下二块或其中一块板上打许多孔,用塞焊法把金属板与隔条焊接起来,然后机械加工而成。由于冻干工艺的低温、真空甚至高温、受压的特殊工况,这种焊接方法在使用一定年限后,可能会在塞焊处渗漏传温流体,在真空状态下,传温流体瞬间雾化,导致冻干品被污染而报废。而新式或先进的制造方法是上下二块金属板均不打孔,使用特殊的内焊设备制造而成,从根本上消除了渗漏的发生。

4.2. 冷凝器致冷表面的设计制造
冷凝器致冷表面目前有两种形式:一种是使用板式,另一种是使用盘管式。板式结构在二块不锈钢板上压出管道,然后二块合并焊接而成,这种结构有很长的焊缝;盘管式使用无缝不锈钢管制成,这种结构焊缝处很少。比较这两种形式,盘管式优于板式,因第一,冷凝器工作温度范围很大,从-70℃ ~ +30℃(带蒸汽消毒的可达130℃),长期不断热胀冷缩会在焊接处发生渗漏的可能,由于板式的有很长的焊缝,因此板式结构比管式结构容易发生渗漏。笫二,冷凝器在结冰到一定厚度之后,由于表面一层冰霜覆盖,产生传热上的温差,虽然金属表面的温度仍很低,但冰霜表面的温度要比金属表面高一些,这样降低了冷凝器的效能,但另一方面,冷凝器表面结霜之后,表面积又比原来增大,这又增加了冷凝器的效能,在相同的结冰厚度下,管式冷凝器由于结冰直径的不断增加,比板式冷凝器增加的表面积要大一些,由此可见管式结构优于板式结枃。

4.3. 零部件问题
冻干机除了设计制造工艺之外,每一个零部件的选型都会影响机器的质量和使用寿命。

冻干机的零部件中,以压缩机、真空泵和循环泵最为重要,因为只要进行冻干,它们几乎一直在运转之中。活塞式压缩机有开式、半封闭式和全封闭之分,开式的冷冻机马达与压缩机是分开的,利用皮带或连轴器传动,因此轴封处容易漏气;半封闭式冷冻机和马达铸成一体,没有轴封,因此减少了漏气;全封闭式冻干机将马达与压缩机完全封在一个钢筒内,杜绝了漏气现象。一般大中型的冷冻干燥机制成开式或半封闭式,小型的冷冻干燥机制成全封闭式。

为了减少漏气的可能,冻干机上的冷冻机应是半封闭式或全封闭式的,另外为了增加冻干机的使用可靠性,大型冻干机的冷冻机不应该是一台,应该是多台独立机器联合工作,使用过程中,一旦某台发生故障时,不致损坏冻干产品。

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